Cerebrolysin microglia aktivasyonunu önlediği için PVL riski olanlarda erken dönemde kalıcı bir hasar gelişmeden önce tedavi için başarı ile kullanılabilir.Bu konuda yapılan bir çalışma pubmed de 2008 de yayımlanmıştır.Cerebrolysin in microglial aktivasyonu azalttığına dair pubmed de yayınlanan ilk çalışma ispanyada EuroEspes Biomedical araştırma merkezi nörofarmokoloji bölümün tarafından ortaya konmuştur. Bu çalışmanın ingilizce özetine aşağıdaki linkten ulaşılabilir.
Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection.Alvarez XA, Lombardi VR, Fernández-Novoa L, García M, Sampedro C, Cagiao A, Cacabelos R, Windisch M.
Department of Neuropharmacology, EuroEspes Biomedical Research Center, Santa Marta de Babío, Bergondo, A Coruña, Spain
yayınlanmıştır. Bu mekanizma 2008 de yine pubmed de perinatal (Hamileliğin tamamlanmış 22 haftasında (154 gün) perinatal dönem başlar doğum ağırlığı normalde 500 gr olduğu zaman ve doğum sonrası 7 gün içinde sona erer) hipoksi geçiren bebeklerde klinik denemelerde koruyucu iyileştirici özellikleri ortaya konmuş ve terapinin hipoksi geçirildiğinde ağırlaşmış bir PVL tablosu gelişmeden zaman kaybetmeden uygulanması yönünde görüş bildirilmiştir. İlgili makalenin özetine aşağıdaki linkten ulaşılabilir.
Beynin ak maddesinde ventriküller etrafında karakteristik yerleşim gösteren nekroz erimeyi tanımlar. Sıklığı ortalama % 3-10 arasındadır.Başlangıç zamanı değişkendir. Eğer beyin dokusuna hasar doğumdan önce başlamışsa (örneğin korioamnionit, suların gelme süresinin uzaması, kanama vs. varlığı) doğumdan kısa süre sonra görülebilir.
Genellikle ortaya çıkışı iki hafta alır. Beynin bu bölgelerindeki hücrelerin çok hassas olması nedeniyle hipoksi, iskemi veya toksik faktörler burada hasara yol açar. Bakteriyel infeksiyon ve ak madde hasarı arasında ilişki saptanmıştır. Hasar sonucu hücrelerde ölüm ve bu bölgelerde kistler (boşluklar) gelişir. İki taraflı kistik Periventriküler Lökomalazi (PVL PERIVENTRICULAR LEUKOMALACIA), Germinal Matriks Kanaması(GMK) ve İntraventriküler Kanama (İVK) ile birlikte veya birlikte olmaksızın gelişebilir.
Bu bebeklerde klinik bulgular belirgin değildir. Ancak 6-10 hafta sonra bebekte hipertoni, kollarda bükülü durum, bacakları gergin tutma olabilir. Bebeği sakinleştirmek güçtür.
Tanı ultrasonografi ile konur. Başlangıçta bu bölgelerde parlaklık (ekojenite artışı) görülür; sonra küçük kistlerin geliştiği izlenir. Bebek 2-3 aylık olunca kistler büzüşür ve ultrasonla görülmez. 
Ülkemizde bebek yoğun bakım ünitelerinde erken doğan bebeklerin PVL açısından takipleri bilimsel kurallar içinde yapılmadığından, serebral palsi, spastisite vakalarında dünya standartlarının çok üstünde bir artış yaşanmaktadır.PVL, serebral felcin (spastisite ,serebral palsi, beyin felci) en güçlü öngörü bulgusudur.
Periventricular leukomalacia (PVL) özellikle prematüre yenidoğanlarda kalp solunum sorunu yaşayan ve sepsis geçirenlerde, meydana gelen iskemik ak madde hasarının bir formudur.
Çift taraflı kabaca simetrik özellikte akmadde nekrozu ventriküller etrafında frontal ve oksipital loblarda gelişir.Bu lezyonların gelişimi enfarkt oluşumu ile benzerdir. Aksonal hasar, Beta Amyloid Precursor Protein e duyarlı biyopsi incelemerinde görülebilmektedir. Yenidoğanlardaki nekrotik beyin lezyonu ve Periventricular leukomalacia nin bir götergeside kalsifikasyondur. Bu kalsifikasyon, lezyonu periventriküler akmadde üzerinde beyaz noktalar şeklinde göterir. Geniş nekrotik lezyonlar 2 ila 4 hafta içinde yerleşir ve kistik olarak kalırlar.Küçük nekrotik lezyonlar ise birleşerek bir scar dokusu oluştururlar bu durum kistik olmayan PVL yi ifade eder. Kist ve scar doku patolojinin orjininde yeralır astrosit hücrelerin başkalaşması ile oluşan geniş gliosis dokusu bu noktaları çevreler. Kist ve scar dokusu gelişmemiş akmadde gliosisi PVL vakaları içinde en hafif atlatılebilendir. Sürecin sonunda myelin azalırken akmadde miktarında artış olur, ventrüküller genişler ve corpus callosum da atrofi gelişir.
PVL nin yenidoğanlarda erken dönemdeki tek ve en basit tanı aracı beyin ultrasonudur.
30 haftadan daha erken doğanların cranial USG yapılarak değerlendirilmesi zorunludur. Ultrasonogrofi özellikle kistik PVL durumunda çok başarılıdır . MR ise her durumdaki PVL tespitinde başarılıdır ancak bir yenidoğan bakım servisinde yapılabilcek en basit inceleme USG olmalıdır.
PVL nin en önemli nedeni iskemidir. Lezyon, beyne kan taşıyan büyük damarların sonlandığı sınırlar arasında yeterince gelişmemiş damarsal yapının bulunduğu sınırda ve akmaddenin derin bögelerindedir. Oksijensizlik (hipoksi) microglia hücrelerinin aktive olması ile birlikte merkezi sinir sisteminde toksik oksijen ve nitrojen radikallerinin ortama salınarak glutamat oluşumunu artırır. Serbest radikaller ve glutamat PVL de oluşan hasarın temel ajanlarıdır. iltihabi durumlarda ise bağışıklık sistemi tarafından uyarılan sitokinler anne karnında yeterinde gelişmemiş olan kanbeyin bariyerini aşarak microglia hücrelerini uyarırlar. Akmadde iskemisine yolaçan sonuçları benzeşen toksik kaskadın ikincisi bu şekilde izah edilmektedir.
Nitrogen oksijen radikalleri ve glutamat artışının başlattığı sürecin hedefinde yeni gelişen beyindeki premyelinating oligodendrocyte myelinizasyonu başlatan oligodentrositler vardır. Myelin gelişiminin yeni başladığı bu aşamalarda akmadde yoğun pre-OLs (premyelinating oligodendrocyte ) içermektedir.Önemli bir antioksidant enzim olan Superoxide Dismutase ın eksikliğinde akmaddedeki hücreler hipoksi tehlikesine karşı savunmasızdırlar. Ayrıca gelişen akmadde serbest radikaller için yoğun bir kaynak olan demir içermektedir ve bu durum hipoksi sonrası gelişecek hasarı artırır.
Özetle PVL , premyelinating oligodendrocyte (pre-OL) hücrelerinin eksilmesi ile birlikte eksik myelinizasyonu nedeni ile ortaya çıkar. İleri görüntüleme teknikleri aksonal kayıp ve düzensizliğe işaret etmektedir.Akmadde hasarı ikinci aşamada korteksin hemen altındaki sinir hücrelerini de etkileyebilir, ve korteks bölgesi ile akmadde arasındaki sinir iletisi bundan zarar görür. Korteksin alt bölgesi talamus ile korteks arasındaki sinir iletisinin sağlıklı olması açısından hayati öneme sahiptir. PVL gelişimi korteks ile talamus arasındaki iletiye zararlar verir. Gelişen nöronların zarar görmesi korteks volumunun de azalması sonucunu doğurur.
PVL nin klinik sonucu olarak Kortikospinal liflerin olduğu noktalardaki kayıpla diplegia or tetraplegia şeklinde tek taraflı yada iki taraflı tutulum oluşur. Optik radiya tutulumu olursa gözler de etkilenir. Korteks etkilenmesine bağlı olarak bilişsel eksiklikler ve epileptik nöbetler ortaya çıkabilir. Spastik serebral palsi olan çocukların yüzde 75 i PVL nedeni ile bu hastalığa yakalanmakdatır.
FARE ÜZERİNDE DOKU İNCELEMESİNE DAYANAN SUNNİ FELÇ MODELİ ÜZERİNDE CEREBROLYSİN İN ETKİLERİ
Tayland teknoloji ve araştırma enstitüsü ve Khon Kaen üniversitesi işbirliğinde yapılan bu çalışmada beyaz erkek farelerin sağ beyne giden atardamarları operatif olarak bağlanarak (middle cerebral artery occlusion MCAO ) beyinde sunni bir felç durumu oluşturulmaya çalışılmış ve gelişen felcin ardından fareler, uygulanan terapilere göre aşağıdaki gruplara ayrılmışlardır.
Farelere uygulanan operatif işlem sağ beyne giden atardamarın bağlanması aşağıdaki resimde görüldüğü şekilde uygulanmıştır.
çalışma farelerin vücut ağırlıklarının her bir kilogramına 0.5 ve 2.5 mg /kg olcak şekilde cerebrolysin uygulanarak damarın bağlanmasından 14 gün öncesi ile operasyondan 21 gün sonrasına kadar uzanan dönemi kapsamıştır. Farelerin hafıza testi Morris water maze testi kullanılarak ve motor fonksiyonları nörolojik durum skoru ve platform üstünde arka ayaklar üstünde duruş testi ile değerlendirilmiştir. Sensoral algı düzeyiise sıcak plaka testine olan tepkisi incelenerek skorlanmıştır.
Morris water maze testi aşağıdaki su dolu platformda farenin güvenli platforma ulaşabilmesi ve bunu öğrenebilmesi ile ilgili görsel ipuçlarını kapsamaktadır.
-Kontrol grubu(sunni felç operasyonu uygulanmayan)
-Hiç bir terapi uygulanmayan (sunni felç operasyonuna tabi tutulmuş)
-Aricept ile tedavi edilen grup
-Piracetam ile tedavi edilen grup
-Cerebrolysin ile tedavi edilen grup1 (0.5 mg/kg BW)
-Cerebrolysin ile tedavi edilen grup2 (2.5 mg/kg BW)
Düşük Doz cerebrolysin uygulaması sadece hafıza performansı üzerinde olumlu etkilerde bulunurken , yüksek dozlarda hem hafıza hemde motor fonksiyonlarda istatistiksel bağlamda ciddi düzelmeler gözlenmiştir. Her iki dozda sensoral tepkilerde herhangi bir anlamlı bir fark bulunamamıştır.Bu çalışma cerebrolysin in felç durumlarında tedavi stratejilerine eklenmesi gereken önemlibir ajan olduğu sonucuna ulaşılmaktadır. Sonraki yıllarda yapılan insan üzerindeki klinik denemelerde bunu doğrulamaktadır.
Aşağıda farklı terapi seçenekleri için hasar oluşturulmayan fare beyni üst solda olmak üzere hasara bağlı kalsifiye olmuş hücre kaybının beyaz olarak gözlendiği noktaların cerebrolysin ile nasıl etkili bir biçimde azaldığı doku örneklerinden (TTC staining) görülmektedir. MCAO daha önce tanımlandığı üzere sağ beyne giden arterin bağlanarak felç oluşturulan denekleri ifade eder.Oluşturulan sunni felçten dolayı kalsifiye olmuş alan volumunun cerebrolysin terapilerinde en az olduğu gözle dahi aşikar bir biçimde görülmektedir.(TTC incelemesi Triphenyltetrazolium chloride ile yapılan ve iskemiye maruz kalmış doku miktarını gösteren standart bir incelemedir)
KAYNAKLAR:
-Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection.Alvarez XA, Lombardi VR, Fernández-Novoa L, García M, Sampedro C, Cagiao A, Cacabelos R, Windisch M.
Department of Neuropharmacology, EuroEspes Biomedical Research Center, Santa Marta de Babío, Bergondo, A Coruña, Spain.
-THE NEUROPROTECTIVE EFFECT OF CEREBROLYSIN AGAINST STROKE
Jinatta Jittiwat1, Jintanaporn Wattanathorn, Terdthai Tong-un, Supaporn MuchimapuraChuleeratana Bunchonglikitkul
Department of Physiology and Graduate School (Neuroscience Program)
Department of Physiology, Faculty of Medicine, Khon Kaen University, Thailand 40002
Thailand Institute of Scientific and Technological Research, Phatumthani.
Professor Dr. Jintanaporn Wattanathorn
Professor Dr. Terdthai Tong-Un
Dr. Chuleeratana Bunchonglikitkul
Professor Dr. Supaporn Muchimapura
-Cerebrolysin decreases amyloid-β production by regulating APP maturation in a transgenic model of Alzheimer’s disease
Herbert Moessler1, , Edward Rockenstein2 and Eliezer Masliah3
Department of Neurosciences, University of California San Diego, School of Medicine, La Jolla, CA, USA doi:10.1016/j.jalz.2006.05.2038
-[Effectiveness of cerebrolysin in hypertensive supratentorial intracranial hemorrhages: results of a randomized triple blind placebo-controled study]
[No authors listed]
Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2009;109(1):20-6.
-Neuroimmunocorrection therapy for the prophylaxis of infectious complications in acute stroke patients]
Kul'chikov AE, Makarenko AN.
Eksp Klin Farmakol. 2008 Nov-Dec;71(6):34-8.
-Cerebrolysin lowers kynurenic acid formation--an in vitro study.
Baran H, Kepplinger B.
Eur Neuropsychopharmacol. 2009 Mar;19(3):161-8. Epub 2008 Nov 12.
PMID: 19008081 [PubMed - in process]
- Khwaja O, Volpe, JJ. Pathogenesis of cerebral white matter injury of prematurity. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:F153-6. PubMed
-Neurofibrillary and neurodegenerative pathology in APP-transgenic mice injected with AAV2-mutant TAU: neuroprotective effects of Cerebrolysin.
Ubhi K, Rockenstein E, Doppler E, Mante M, Adame A, Patrick C, Trejo M, Crews L, Paulino A, Moessler H, Masliah E.
Acta Neuropathol. 2009 Feb 28. [Epub ahead of print]